不少投資人評估某款腫瘤新藥，一旦看到臨床方案是聯(lián)合用藥，下意識往往就是：這個品種只能聯(lián)用？那商業(yè)化有風(fēng)險，做不大啊。事實(shí)真是如此嗎？
一個略冷的知識：公認(rèn)的明星重磅炸彈藥物貝伐珠單抗（anti-VEGF單抗），獲批的適應(yīng)癥絕大多數(shù)都是聯(lián)合用藥，而并非廣泛認(rèn)為的單藥。
貝伐珠單抗自2004年首次以聯(lián)用FOLFIR治療結(jié)直腸癌獲批在美國上市后，近20年間全球市場（美、歐、日、中）共獲批9大癌種47項(xiàng)適應(yīng)癥。這其中，各類型聯(lián)合治療多達(dá)43項(xiàng)。單藥治療僅4項(xiàng)，而FDA批準(zhǔn)僅1項(xiàng)，即腦膠質(zhì)瘤母細(xì)胞瘤，這還是在首次上市5年后才獲批。貝伐珠單抗的年銷售額峰值超過70億美元、歷年累計(jì)銷售額近800億美元，這樣一款史詩級腫瘤藥的銷售收入絕大多數(shù)都是通過聯(lián)合用藥適應(yīng)癥產(chǎn)生的。
貝伐珠單抗是特例嗎？還真未必，至少還有兩款明星重磅炸彈也是聯(lián)合用藥的適應(yīng)癥作為主導(dǎo)。比如靶向CDK4/6小分子抑制劑哌柏西利，迄今全球市場累計(jì)獲批6項(xiàng)適應(yīng)癥，4項(xiàng)是聯(lián)合用藥，尤其FDA尚未批準(zhǔn)任何單藥適應(yīng)癥。靶向CD20的單克隆抗體利妥昔單抗，近20年全球市場累計(jì)獲批19項(xiàng)適應(yīng)癥，聯(lián)合用藥占17項(xiàng)，單藥適應(yīng)癥僅2項(xiàng)（上市9年后才獲批）。
更不提近年各家抗PD-1單抗的銷售收入，亦有相當(dāng)比例由是聯(lián)合用藥處方貢獻(xiàn)。既有如此珠玉在前，固執(zhí)地認(rèn)為“聯(lián)合用藥商業(yè)化不能成功”，確是不太符合實(shí)際情況的。
傳統(tǒng)認(rèn)知里，聯(lián)合用藥因?yàn)椤氨憬莩潭炔蝗鐔嗡帯保M(jìn)而商業(yè)化潛力受限。但在腫瘤領(lǐng)域這一結(jié)論是不太成立的，畢竟腫瘤科大夫絕大多數(shù)時候都不會只開一種藥。
另一種偏狹的理解來源于，那些通過聯(lián)合用藥獲批的新靶點(diǎn)腫瘤藥，大多數(shù)是臨床前展現(xiàn)的腫瘤細(xì)胞殺傷效率不及過往單藥獲批品種，進(jìn)而被認(rèn)為是“單藥做不成，才不得不去做聯(lián)用”。然而這是否意味著這些新靶點(diǎn)以及相關(guān)藥物，其臨床和商業(yè)價值就更不足呢？這就涉及到癌癥治療理念的演變了。
早年間，從化療到靶向治療，在確保安全前提下，更強(qiáng)有力直接殺傷腫瘤細(xì)胞的分子往往就是療效更好的藥物，這大抵沒毛病。然而在進(jìn)入腫瘤免疫時代后，這種“殺傷即療效”的理念已不再是金科玉律。
腫瘤細(xì)胞無限制增殖固然是癌癥最顯著的特征，但人們也越來越發(fā)現(xiàn)腫瘤對微環(huán)境的影響、對免疫系統(tǒng)的壓制，乃至應(yīng)對外部生存壓力主動進(jìn)化等等，都是會影響到疾病的進(jìn)展，這表明治愈癌癥的終極目標(biāo)很難通過單純對腫瘤細(xì)胞的殺傷來實(shí)現(xiàn)，而是需要對整個腫瘤生態(tài)體系進(jìn)行全方位狙擊。
直接殺傷腫瘤細(xì)胞很重要，但這僅是戰(zhàn)略目標(biāo)之一，更徹底的勝利需要不同機(jī)制的腫瘤治療方式協(xié)同配合方能實(shí)現(xiàn)。這個邏輯類似打仗，單一陸軍兵種戰(zhàn)斗力，定然不及海陸空三軍協(xié)調(diào)，如再輔以電子信息等支援部隊(duì)，則更能帶來戰(zhàn)斗力的質(zhì)變提升。我國近年軍改的核心目標(biāo)之一，不正是大力推進(jìn)“合成化部隊(duì)”嘛。
這也能解釋免疫治療時代后，不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）藥物的聯(lián)用臨床效果多數(shù)不佳，但I(xiàn)CB聯(lián)合化療卻有更多成功，ICB聯(lián)合ADC更是被認(rèn)為是未來的主要趨勢之一。
聯(lián)合治療藥物在目標(biāo)人群、商業(yè)潛力等方面并不遜于單藥藥物，甚至可能有更大的機(jī)會，這源自于其作用機(jī)制背后的邏輯。
倘說化療、靶向藥物和ADC都是典型的直接殺傷腫瘤細(xì)胞作用機(jī)制，那么ICB便屬于間接殺傷機(jī)制藥物。
直接殺傷機(jī)制藥物強(qiáng)勁有效，但硬幣另一面往往是受眾范圍局限。越是精準(zhǔn)治療的靶向藥物，越能夠在安全劑量內(nèi)展現(xiàn)出更強(qiáng)大的殺傷效果，然而這意味著目標(biāo)人群大概率越狹窄，典型便如ALK、EGFR 20ins等小眾突變。有限的幾個鉆石靶點(diǎn)不難做出療效驚艷的藥物，可單藥卻無法成為更有普遍性的解決方案。
非直接殺傷機(jī)制，無論是ICB或是抗血管，在不同類型癌癥之間的普遍程度則要大得多。這里不妨參考Hanahan D 2022年在Cancer Discovery上發(fā)表的綜述《Hallmarks of Cancer: New Dimensions》，文中闡述的腫瘤十四大特征（2011年曾論述為十大特征），沒有一個是某種蛋白突變的靶點(diǎn)。